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미국 에서 사이토카인 폭풍에 대해 관심이 뜨거워지고 있네요

https://www.mlo-online.com/molecular/mdx/article/21230906/gmcsf-may-be-a-key-factor-in-controlling-cytokine-storm




GM-CSF may be a key factor in controlling cytokine storm

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GM-CSF may be a key factor in controlling cytokine storm


GM-CSF는 사이토카인 폭풍을 통제하는 핵심 요인이 될 수 있다


New piece on GM-CSF and cytokine release syndrome (CRS). Lenz is so much bigger than Covid.


사이토카인 방출 증후군(Cytokine release syndrome, CRS)은 T세포의 비정상적인 과잉자극에서 비롯된 잠재적으로 생명을 위협하는 질환으로, T세포와 마찬가지로 대부분의 세포가 면역 반응에 관여하는 혈류에서 다양한 사이토카인을 대량 분비한다.초기 T세포 자극에서 결합하게 됩니다.

정상반응을 유발하는 것과 유사한 메커니즘을 통해 면역체계가 활성화되었음에도 불구하고, CRS를 특징짓는 시토카인과 세포증식은 비효과적인 반응으로 이어지며, 특히 과자극의 원점에서 감염/손상된 세포를 제거하지 못한다.

사이토카인 폭풍이 어떻게 발생하는지

사이토카인 폭풍의 발달은 감염(엡스타인-바르 바이러스, 시토메갈로바이러스, 독감, COVID-19), 자가면역질환(계통성 홍반증, 가와사키병) 및 암과 이식(graft 대 숙주병)과 같은 다른 여러 질환에서 발생할 수 있다. 또 다른 관련 질환은 혈색소성 림프조직증(HLH)으로, 결함에 따라 유발되는 가족성 유전자 주도 형태뿐만 아니라 급성 감염으로 인한 2차/반응성 형태도 포함된다. 한편, 종종 2차 HLH에 동화되는 대식세포 활성화 증후군(MAS)은 감염, 악성종양, 류마티스 질환과 관련이 있다. 마지막으로, 사이토카인 방출 증후군은 또한 몇몇 새로운 T세포 결합요법, 특히 키머릭 항원 수용체(CAR) T세포와 관련이 있는 것으로 나타났는데, 그 중 가장 빈번한 심각한 부작용을 나타낸다.

CRS는 발열 피로, 두통, 메스꺼움, 발진, 관절통, 근육통 등 가벼운 독감 증상부터 고열, 저혈압 등 생명을 위협하는 심각한 징후, 순환 쇼크, 혈관 누출, 퍼진 혈관 내 응고 및 다기관 기능 상실까지 다양한 증상을 나타낼 수 있습니다.ch는 전신 염증 반응이 통제력을 벗어나면서 발생한다. 그러나 모든 사이토카인 스톰 증후군이 임상적으로 상당히 유사하지만 염증 유발원인에 차이가 크며, 질환의 원인을 파악하지 못하면 환자 관리가 차선되고 지연될 수 있다.

CRS 환자에게 흔히 나타나는 실험실 이상에는 세포감소(cytopenia, 3가지 계통 모두), 크레아티닌 및 간 효소 상승, 비정상 응고 파라미터(fibrinogen, D-Dimer), 높은 CRP 및 고페리틴이 포함된다. 그러나 안지오텐신 2와 본 윌브랜드 인자와 같은 내피 활성화의 마커와 저알부민혈증, 지질대사 장애와 같은 혈관 누출의 마커를 포함하는 CRS 반응에는 사이토카인과 별개로 매우 많은 수의 바이오마커가 관여하는 것으로 나타났으며, 고중성혈증도 특징 중 하나이다. fHLH, 몇 가지만 말씀 드리면요.

사이토카인의 관점에서 IL-10, IL-6 및 IFN 감마는 오랫동안 CRS의 핵심 바이오마커로 식별되어 왔다. 일반적으로 IFN 감마는 자극된 T세포나 심지어 종양세포에 의해 직접 방출된다. 분비 IFN-α는 다른 면역 세포, 가장 중요한 대식세포의 활성화를 유도한다.1 활성화된 대식세포는 IL-6, TNF-α 및 IL-10과 같은 추가적인 사이토카인을 생성합니다.

IL-6은 주요 CRS 증상과 상관관계가 있고 심각도가 높아짐에 따라 단계적으로 증가하여 환자 관리에 있어 양적 평가가 중요하기 때문에 CRS의 병리생리학에 큰 역할을 한다.

막 결합 수용체뿐만 아니라 수용성 IL-6 수용체를 통한 IL-6의 이중 신호 전달 경로는 IL-6 효과의 규모에 핵심적인 것으로 생각된다. 다만, 표적 항 IL-6/항 IL-6 R 요법이 COVID-19와 연계된 CRS 사례들을 포함한 다수의 CRS 사례에서 어느 정도 성공적이었지만, 사례의 100%에서는 CRS 통제를 허용하지 않아 추가적인 메커니즘이 모색될 필요가 있음을 시사했다. 단세포와 대식세포가 CRS에서 보이는 급성호흡곤란증후군뿐만 아니라 CRS에서 보이는 신경독성에서도 활발한 역할을 하는 것으로 나타나 연구진은 GM-CSF의 역할을 면밀히 조사했다.
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CM-CSF의 역할

Thwaites 등이 최근 실시한 심각한 COVID 19 환자 연구에서 GM-CSF가 등록 당시 GDF-15, CCL과 함께 IL-6, CXCL10, GM-CSF와 함께 COVID-19.2의 개발에 있어 독특한 역할을 하고 있다고 식별한 염증 매개체의 광범위한 분석이 수행되었다. 병의 심각도가 증가하는 그룹으로 나누어집니다. 이들 바이오마커의 질병 진행 단계별 수준을 분석한 결과 일부(일-6, GM-CSF 등)는 시간이 지날수록 안정적이고 초기 단계부터 상승해 환자 조기평가에 적격인 것으로 나타났다. 더욱이 인플루엔자의 치명적 사례와 COVID-19 사례 간의 비교 결과, 모든 경우에 IL-6이 증가했음에도 불구하고, 인플루엔자 코호트와 대조적으로 COVID-19 코호트에서 GM-CSF(IL-1 alpha)가 특별히 증가하여, COVID-19 면역병리학에서 GM-CSF의 두드러진 역할을 뒷받침하는 것으로 나타났다.

CXCL8과 같은 다른 중성호박 바이오마커와 중성호박 젤라틴효소 관련 리포칼린(LCN-2/NGAL)도 중증도와 상관관계가 있어 중성호박 조절에 대한 관심을 확인하고 GM-CSF를 매력적인 치료 대상으로 만들었다.

단세포와 대식세포는 CRS의 발달과 CAR-T 세포요법에 따른 신경독성과 관련이 있기 때문에, 이러한 프로토콜 동안 GM-CSF의 분비를 중화하려는 시도가 연구되었다. GM-CSF 결핍 CART 세포의 생성은 CART 제조 중 GM-CSF의 CRISPR/Cas9 교란을 통해 CART 확산이나 효과에 영향을 미치지 않으면서 신경염증 및 CRS를 크게 감소시키는 것으로 입증되었습니다.

이러한 융합적 발견은 GM-CSF가 진단의 핵심 기여자임은 물론, 다양한 기원의 CRS 모니터링에도 큰 기여를 하고 있음을 확인시켜 준다.

진단 바이오마커로서의 IL-6의 한계

연구 패널은 다양한 CRS 병리에 보편적으로 적용될 수 있는 소수의 바이오 마커를 식별하기 위해 CRS 심각도에 기여하는 다양한 경로에 관련된 수십 개의 바이오 마커를 스캔했습니다. 그러나 이 단계에서는 여러 독립적인 발견 연구를 통해 그만큼 다양한 바이오마커 선택이 이루어졌으며, 이는 우리가 일률적인 솔루션을 사용할 준비가 되어 있지 않다는 것을 보여준다.

반면, CRS의 주요 특징으로만 IL-6을 측정하는 것만으로는 필요한 세분화로 모든 사례를 다루기에 충분하지 않습니다. 따라서 맞춤형 멀티플렉스 패널은 연구 목표에 따라 마커의 특성과 개수가 달라지기 때문에 CRS 조사의 선택 도구로 남아 있습니다. 30분의 전환 시간 내에 침상에서 표적 바이오마커(최소한 IL-6, IFN 감마 및 GM-CSF)에 대한 정확하고 완전한 정량적 측정을 전달할 수 있는 것은 중증 CRS 환자를 모니터링하는 중환자실의 목표로 남아 있으며, 환자의 조기 치료가 필요한 유행병 기간에는 더욱 그러하다. 의료 서비스를 제공하고 사망률을 최소화합니다. 선택/항체 쌍의 대명사 선택, 표준화된 교정 재료의 사용 가능 여부, 패널 분석 건전성의 확인은 이러한 테스트의 신뢰성에 필수적입니다.

이러한 계기 및 패널은 현재 많은 R&D 부서에서 개발되고 있지만 승인 및 등록에 필요한 시간을 감안할 때 상용화되려면 시간이 좀 걸릴 것입니다. 한편, 최종 IVD 솔루션을 염두에 두고 이러한 도구를 임상 연구에 사용하는 것이 환자의 예후를 개선하는 가장 좋은 방법입니다.

참고문헌
1.시마부쿠로보른하겐, 알렉산더 외 사이토카인 방출 증후군. 암의 면역치료를 위한 저널. J 면역 다른 암. 2018; 6(56). doi:10.1186/s40425-018-0343-9.
2. R.S. Thwaites 외. 질병 스펙트럼에 걸친 염증 프로필은 중증 Covid-19. 2021에서 GM-CSF의 뚜렷한 역할을 보여준다. 과학, 면역학 3월 10일;6(57):eabg9873.doi:10.1126/siimmunol.abg9873.
3. 스터너, 로잘리 외 GM-CSF 억제는 시토카인 방출 증후군과 신경 염증을 감소시키지만, 이종 이식에서는 CAR-T 세포 기능을 향상시킵니다. 혈액 번호 133,7 (2019): 697-709. doi: 10.1182/혈액-2018-10-881722.


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GM-CSF may be a key factor in controlling cytokine storm

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GM-CSF와 사이토카인 방출 증후군(CRS)에 대한 새로운 소식입니다. 렌즈는 코비즈보다 훨씬 더 크다.










GM-CSF may be a key factor in controlling cytokine storm
Claire Hugeut, PhD