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TOPIC: Critical Care

TYPE: Late Breaking

PURPOSE: The hyperinflammatory cytokine storm (CS) of COVID-19 is mediated by GM-CSF leading to release of downstream inflammatory chemokines, cytokines, and corresponding markers of systemic inflammation (C-reactive protein, CRP). The LIVE-AIR study demonstrated that treatment with lenzilumab, an anti-GM-CSF monoclonal antibody in patients hospitalized with COVID-19, safely improved the likelihood of achieving the primary endpoint, survival without ventilation (SWOV) by 1.54-fold (HR: 1.54; 95%CI: 1.02-2.32, p=0.0403) compared with placebo. An exploratory analysis in patients with CRP <150 mg/L and aged <85 years was conducted to determine the effect of lenzilumab when administered prior to advanced inflammation.

METHODS: LIVE-AIR was a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Patients with COVID-19 (n=520), ≥18 years, and ≤94% oxygen saturation on room air and/or requiring supplemental oxygen, but not invasive mechanical ventilation (IMV), were randomized to receive lenzilumab (600 mg, n=261) or placebo (n=259) via three intravenous infusions administered 8 hours apart. Participants were followed through Day 28 following treatment.

RESULTS: Overall, baseline demographics were comparable between the two treatment groups: male, 64.7%; mean age, 60.5 years; mean BMI, 32.5 kg/m ²; median CRP, 79 mg/L; CRP was <150 mg/L in 78% of participants. Participants received steroids (93.7%), remdesivir (72.4%), or both (69.1%). Lenzilumab (n=159) improved the likelihood of SWOV by 3.04-fold in participants with CRP < 150 mg/L and age < 85 years (3.04; 1.68-5.51, nominal p=0.0003) compared with placebo (n=178). Response to lenzilumab was observed in the first through third quartiles of baseline CRP (<41 mg/L, HR:8.33; 41-<79 mg/L, HR:1.60; 79-<137 mg/L, HR: 2.12; >137 mg/L, HR: 1.17). The incidence of IMV, ECMO, or death was reduced (OR: 0.31; 95%CI: 0.15-0.63, p=0.002) and mortality was improved by 2.22-fold (OR: 2.22; 95%CI: 1.07-4.67, p=0.034). In these participants, lenzilumab decreased CRP as early as Day 2 following treatment, compared with placebo which was further decreased by 38% on Day 28 compared with placebo (24.4±3.4 mg/L vs 39.1±4.9 mg/L).

CONCLUSIONS: Lenzilumab significantly improved SWOV in hospitalized, hypoxic participants with COVID-19 pneumonia with the greatest benefits in SWOV and survival in patients with CRP<150 mg/L and age <85 years. Inhibition of GM-CSF, an orchestrator of CS, early in the hyperinflammatory response improved outcomes in COVID-19. NCT04351152

CLINICAL IMPLICATIONS: CRP, a routine laboratory test can be used to determine in which patients, and at what times, lenzilumab treatment may provide the greatest clinical benefits and outcomes.

유형: 늦은 구분

목적: COVID-19의 고염증 사이토카인 폭풍(CS)은 GM-CSF에 의해 매개되어 하류 염증 케모카인, 사이토카인 및 해당 전신 염증 표지자(C-반응성 단백질, CRP)의 방출로 이어진다. LIVE-AIR 연구는 COVID-19로 입원한 환자에서 항GM-CSF 단일클론 항체인 렌질루맙을 사용한 치료가 1차 말단, 인공호흡기 없는 생존(SWOV)을 안전하게 달성할 가능성을 1.54배(HR: 1.54; 95%) 향상시켰다는 것을 입증했다.CI: 1.02-2.32, p=0.0403)와 위약 비교. CRP <150 mg/L> 및 고령 <85세] 환자를 대상으로 탐색분석을 실시하여 염증 진행 전 투여 시 렌질루맙의 효과를 파악하였다.

방법: LIVE-AIR는 무작위 이중 블라인드 플라시보 통제 임상 3상이었다. 실내 공기 및/또는 보조 산소(IMV)가 필요하지만 침습적 기계적 인공호흡(IMV)이 필요하지 않은 COVID-19(n=18년), Δ94% 산소 포화도를 가진 환자들은 8시간 간격으로 투여된 세 가지 정맥 주사를 통해 렌질루맙(600mg, n=261) 또는 위약(n=259)을 무작위로 받았다. 참가자들은 치료를 받은 후 28일까지 따라다녔다.

결과: 전반적으로 기준 인구통계는 두 치료군, 즉 남성 64.7%, 평균 연령 60.5세, 평균 BMI 32.5kg/m2, 중위 CRP, 79mg/L, 참가자의 78%에서 CRP가 150mg/L 미만이었다. 참가자들은 스테로이드 (93.7%), 렘데시비르 (72.4%), 또는 둘 다(69.1%)를 받았다. 렌질루맙(n=198)은 위약(n=198)에 비해 CRP < 150 mg/L 및 연령 < 85세(3.04; 1.68-5.51, 공칭 p=0.0003) 참가자에서 SWOV 가능성을 3.04배 향상시켰다. 렌질루맙에 대한 반응은 기준선 CRP의 1~3분위수(<41mg/L, HR:8.33; 41-<79mg/L, HR:1.60; 79-<137mg/L, HR: 2.12; >137mg/L, HR: 1.17)에서 관찰되었다. IMV, ECMO 또는 사망의 발생률은 감소하였다(OR: 0.31; 95%).CI: 0.15-0.63, p=0.002)와 사망률은 2.22배 향상되었다(OR: 2.22; 95%).CI: 1.07-4.67, p=0.034) 이들 참가자의 경우 치료 후 이른 2일차에 렌질루맙이 CRP를 감소시켰으며, 이는 28일차에 위약에 비하여 38% 더 감소하였다(24.4±3.4mg/L 대 39.1±4.9mg/L).

결론: 렌질루맙은 입원한 저산소 폐렴 환자에서 SWOV를 크게 개선했으며, SWOV와 CRP <150 mg/L 및 연령 <85세> 환자의 생존에 있어 가장 큰 이점이 있었다. CS의 조정자인 GM-CSF의 억제 초기 고염증 반응으로 COVID-19에서 NCT04351152

임상적 의미: CRP, 일상적인 실험실 테스트는 어떤 환자, 그리고 언제 렌질루맙 치료가 가장 큰 임상적 이점과 결과를 제공할 수 있는지를 결정하기 위해 사용될 수 있습니다.